Mặc dù nguyên nhân của bệnh trầm cảm chưa được làm rõ, nhưng hiện tại có ba nguyên nhân được biết đến: căng thẳng tâm lý, biến đổi của não bộ và cơ địa dễ bị tổn thương. Người ta cho rằng ba nguyên nhân này chồng chất lên nhau và gây ra bệnh.

Trầm cảm thường được cho là bệnh về tâm thần, nhưng thực chất là bệnh của não bộ. Căng thẳng tâm lý là những căng thẳng gặp phải trong cuộc sống như mất người thân, ly hôn, những mối quan hệ rắc rối hay lao động quá sức. Căng thẳng tâm lý kiểu này gây ra mất cân bằng chức năng hoạt động của não.

Có nhiều tế bào thần kinh trong não truyền các thông tin khác nhau và hành động của chúng tạo ra cảm xúc. Theo nghiên cứu gần đây, căng thẳng có thể gây ra những biến đổi về hình dạng của tế bào thần kinh trong não, từ đó làm suy nghĩ lệch lạc và thay đổi cảm xúc.

Gen di truyền có thể là nguyên nhân của bệnh trầm cảm? Không rõ gen có liên quan đến việc phát triển bệnh hay không, nhưng những người có bố mẹ hay anh chị em bị bệnh thì có khả năng mắc bệnh cao hơn. Do đó, người ta cho rằng thể trạng có thể gây ra bệnh trầm cảm.

Triệu chứng đặc trưng của trầm cảm là rối loạn về tâm thần và thể chất. Rối loạn về thể chất bao gồm rối loạn giấc ngủ, mệt mỏi, chán chường, đau cổ và gáy, nặng đầu. Rối loạn về tâm thần bao gồm mong muốn động lực giảm sút, năng lực làm việc giảm, cảm giác bất an và lo lắng. Bác sĩ tâm thần hay bác sĩ thần kinh học cũng rất khó chẩn đoán bệnh. Không giống như bệnh khác, làm xét nghiệm máu hay kiểm tra hình ảnh cũng không thể tìm thấy sự bất thường nào cả, cần phải khám và chẩn đoán kỹ lưỡng.

Triệu chứng đặc biệt quan trọng khi chẩn đoán bệnh trầm cảm là tâm trạng chán nản và không quan tâm hứng thú đến bất kỳ thứ gì. Với một hay cả hai triệu chứng trên mà hầu như trong suốt cả ngày hay mỗi ngày, thậm chí kéo dài trên hai tuần thì có khả năng mắc bệnh cao. Rối loạn về thể chất người bệnh rất dễ nhận thấy và dễ truyền đạt với người khác, nhưng rối loạn về tâm thần thì bản thân người bệnh tự nhận thức được rất khó. Người cảm thấy triệu chứng như vậy tại thời điểm khám bệnh là rất nhiều. Các triệu chứng như không ngủ được, ăn không ngon miệng, khó thở cũng có thể do bệnh trầm cảm gây ra.

Các bệnh có triệu chứng giống với bệnh tâm thần như tâm trạng chán nản, giảm động lực hay hứng thú. Các bệnh tâm thần bao gồm cảm giác bất an, rối loạn nhân cách, khó thích ứng. Trầm cảm cũng có thể là do não bộ hay cơ thể. Gần đây, chứng mất trí nhớ nhầm với trầm cảm bị nhầm khá nhiều. Làm rõ bệnh trầm cảm với chứng mất trí nhớ cần phải chẩn đoán kỹ lưỡng, tùy từng trường hợp cũng làm chẩn đoán hình ảnh. Vì trầm cảm có thể dễ dàng chuyển sang bệnh mất trí nhớ nên khi điều trị bệnh trầm cảm cho người cao tuổi cần phải cẩn trọng.

Mạch máu não bị tắc nghẽn có thể dẫn đến đột quỵ, hoạt động của não trở nên xấu đi thì bệnh trầm cảm có thể nhìn thấy được. Trong trường hợp đó, cần kiểm tra triệu chứng của đột quỵ là điều cần thiết vì triệu chứng bệnh xuất hiện đột ngột, đặc trưng như khó nói từ, hay cách nhìn vật cũng khác thường. Các triệu chứng giống với bệnh trầm cảm có thể là do tuyến giáp gây ra.

Các triệu chứng giống với bệnh trầm cảm gây ra bởi thứ khác không phải là bệnh tật, các chất phụ thuộc như cồn và interferon (chất có trong thuốc điều trị bệnh viêm gan). Để phân biệt bạn có bị trầm cảm hay không thì phải xem bạn có uống thuốc mà có tác dụng phụ gây ra giống với bệnh trầm cảm hay không, xem bạn có uống rượu với lượng như đang phụ thuộc vào rượu (nghiện rượu) hay không. Trường hợp đi khám nếu nghi ngờ mắc bệnh thì đừng quên nói các loại thuốc bạn đang uống.

Bệnh trầm cảm là bệnh mà người bệnh rất khó tự mình nhận ra. Nếu không có kiến thức về bệnh thì cho dù bệnh có biểu hiện triệu chứng ra bên ngoài thì cũng khó nhận ra. Hơn nữa khi bệnh trở nên nghiêm trọng, chức năng của não suy giảm khiến người bệnh không nhận thức được rằng mình.

Gia đình và những người xung quanh phát hiện ra, đưa đi khám và điều trị trước khi bệnh trở nên nghiêm trọng. Những người xung quanh có thể nhận biết bằng các dấu hiệu của bệnh: người bệnh trở nên ít nói, cáu kỉnh hay tâm trạng xấu vào buổi sáng hay bình minh, đến muộn và nghỉ làm nhiều. Nếu gặp khó khăn trong giao tiếp trực tiếp với chính mình thì có thể nói với những người tin tưởng, bạn thân và gia đình. Cũng có thể trao đổi với bác sĩ ở chỗ làm nếu có.